前言

心房颤动（简称房颤）是临床上最常见的心律失常之一，造成房颤的因素有很多，其中心脏瓣膜病是其独立危险因素[1]。心脏瓣膜病合并房颤患者发生脑栓塞的风险是正常人的17.6倍[1]，需要长期进行抗凝治疗以降低血栓发生率。

低分子肝素是目前临床上应用最广泛的抗凝药物之一，在房颤患者抗凝治疗中一般用于华法林开始前或停用期间的短期替代治疗。临床使用肝素类药物最常见的不良反应是出血，极少发生肝素诱导性血小板减少症（HIT），发生率仅为0.1%-1%[2]，但有较高的致残率和致死率。这里介绍1例房颤患者发生HIT的药学监护案例，以提高临床对此类不良反应的警惕性，帮助临床药师在参与抗凝药物治疗的实践中寻找突破口。

临床资料

患者，女性，62岁，BMI21.67kg/m2。因阵发性胸闷、憋喘10余年，加重1月于年3月4日入院。

既往风湿性心脏病、高血压病、心房颤动病史10年。10年间活动耐力呈进行性下降，院外仅规律服用卡托普利降压治疗，自诉血压控制可。否认冠状动脉粥样硬化性心脏病和糖尿病病史。

入院查体：T36.5℃，R19次/分，BP/80mmHg，双肺呼吸音粗，可闻及湿啰音。HR89次/分，律不齐，第1心音强弱不等，心尖区可闻及3/6级收缩期吹风样杂音，未闻及心包摩擦音，双下肢无明显凹陷性水肿。

入院诊断：风湿性心脏病，心功能Ⅳ级（NYHA分级）；心律失常持续性心房颤动；高血压病（3级极高危）。

入院后查血常规、肝肾功能、血糖、血脂、尿常规和甲状腺功能均正常，心电图示心房颤动，ST-T改变；心脏彩超示符合风湿性心脏病声像图表现，二尖瓣狭窄（中度）并返流（少量），左房增大，室间隔增厚，左室整体功能减低，心包积液（少量），EF49%。

入院后予：口服贝那普利片10mgqm降压、改善心室重构；地高辛片0.mgqm控制心室率、增强心肌收缩力；瑞舒伐他汀片20mgqd稳定斑块；呋塞米片20mgqd和螺内酯片20mgqd利尿降低容量负荷；美托洛尔片25mgbid和皮下注射低分子肝素钠IUq12h抗凝等相关药物治疗。

患者入院血常规示血小板×/L。D5查房时发现患者皮肤粘膜及眼底有散在出血点，立即查血常规，提示白细胞3.45×/L，红细胞3.7×/L，血小板64×/L。临床药师根据患者用药情况，认为可能发生HIT，建议立即停用低分子肝素钠，余药物治疗继续，医师采纳。

停用低分子肝素后监测血常规，各项指标逐日趋于正常，第8日血常规指标正常（见表1）。

因考虑患者预行瓣膜置换术，于第10日完善冠脉造影检查，临床药师查阅文献

[3]后建议造影术中使用比伐芦定，监测aPTT目标值60-80s，医生采纳。造影术中无异常，造影结果提示血管钙化严重，无明显狭窄，后转至外科行二尖瓣置换术，手术成功。术后两周出院，随访半年病情稳定。

表1患者入院期间血小板计数变化情况

问题1：患者发生血小板减少原因？

D5药学查房时发现患者皮肤粘膜及眼底有散在出血点，急查血常规提示白细胞、红细胞和血小板均减少。

临床药师首先考虑三系减少可能与风湿免疫系统疾病相关，建议医生即刻完善风湿三项和抗核抗体谱检查，结果显示无异常，提示血小板减少与风湿系统疾病无相关性。

再分析患者入院以来的用药情况，推断可导致血小板减少的药物有：

①降压药贝那普利。有研究认为，含有巯基基团的ACEI类降压药如卡托普利可能会出现白细胞减少，但仅见于肾功能障碍者。而该患者有院外长期服用卡托普利降压治疗史，且入院时血小板计数和血肌酐水平均正常，故可排除。

②利尿剂呋塞米。检索万方、知网等数据库发现呋塞米致血小板减少的病例罕有报道，提示此不良反可能是非常罕见的。OchoaPS等[4]通过7年的观察，发现呋塞米导致血小板减少与其剂量呈相关性，该患者既往无呋塞米服药史，口服呋塞米以低剂量起始，未静脉用药，故可排除。

③抗凝药低分子肝素钠。HIT通常在接受肝素治疗后5-14d发生，停药24-48h后血小板开始增加，4-5d增至×/L。该患者在连续使用低分子钙素钠第5d血小板计数降至最低，停用低分子肝素钠24h后血小板开始回升，停药第4日血小板计数恢复正常，符合HIT的临床表现。

医院尚未开展HIT抗体检测，临床药师排除其它疾病因素和药物因素后，根据我国药品不良反应的关联性评价标准，判定该患者血小板减少的发生与低分子肝素的关联性为“很可能”。

同时，根据HIT的“4Ts”标准[5]，该患者血小板较基础值下降＞50%（2分），使用肝素后5d出现（2分），无新发血栓形成（0分），可能有其他原因引起血小板减少（1分），评分为5分，可诊断为中度怀疑的HIT。

4Ts评分系统对中度可能和高度可能的阳性预测值低，并不能肯定存在HIT，需要HIT抗体检测和血小板功能检测等其它方法辅助诊断[6]。但该患者在动态监测血小板计数的过程中发现血小板计数的变化特点符合HIT表现，因此在排除了其他原因导致血小板减少的情况下，仍考虑为HIT。

问题2：HIT如何处理？

HIT的发病率并不低，一旦高度怀疑，应立即处理[5]。

①立即停用低分子肝素，同时避免再次接触肝素类药物；

②监测血小板计数，观察其恢复情况；

③不建议预防性输注血小板，以免增加血栓风险；

④评估患者血栓风险，是否启动替代抗凝治疗。

针对该患者，经药师建议，医师立即停用了低分子肝素并密切监测血小板，患者的血小板计数逐步恢复，故没有输注血小板；结合患者彩超结果，未见明显血栓，同时患者长期病程（＞10年），故暂时不积极抗凝治疗，等血小板恢复后再抗凝；同时告知患者今后避免使用肝素类抗凝药物。

问题3：替代抗凝治疗方案如何选择？

患者老年女性，既往风湿性心脏病，高血压病、房颤病史10余年，根据年ESC房颤血栓危险度评分（见表2）[7]，CHA2DS2-VASC=3分，推荐口服抗凝药物治疗。但是患者长期生活在乡下，华法林的监测存在很大的困难，导致患者一直拒绝口服华法林。此次入院择期行瓣膜置换术，仍需要使用抗凝药物以降低血栓栓塞的风险。

表2ESC房颤血栓危险度评分——CHA2DS2-VASC评分

●评分≥2分，推荐口服抗凝药物治疗（如华法林）（I/A）

●评分1分，可选择华法林或阿司匹林抗凝，但是推荐口服抗凝治疗（I/A）

●评分0分，可选择阿司匹林或不用抗栓治疗，推荐不抗栓治疗（I/A）

临床药师查阅相关资料，认为发生HIT患者可能会发生频率较高的血栓事件。根据年ASH指南[8]推荐低分子肝素（达那肝素）、直接凝血酶抑制剂（来匹芦定、阿加曲班、比伐芦定）及Ⅹa因子抑制剂（磺达肝癸钠）等5种药物。比伐芦定作为新型抗凝药物，属于人工合成的20肽水蛭素衍生片段，具有独特的药理学作用，近年来在国内普遍应用于高危出血风险、短期高效抗凝、高龄人群及透析中抗凝治疗[9]。考虑到患者择期行瓣膜置换术前需完善冠脉造影检查，向医师推荐冠脉造影中使用比伐芦定。

参考文献：

[1]JanuaryCT,WannLS,AlpertJS,etal.AHA/ACC/HRSguidelineforthemanagementofpatientswithatrialfibrillation:areportoftheAmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociationTaskForceonPracticeGuidelinesandtheHeartRhythmSociety[J].JAmCollCardiol,,64(21):e1-76.

[2]ODonnellJ.Anticoagulants:therapeutics,risks,andtoxicity--specialemphasisonheparin-inducedthrombocytopenia(HIT)[J].JPharmPract,,25(1):22-29.

[3]BadreldinHA,RimsansJ,ConnorsJM,etal.Useofsystemicbivalirudinwithcatheter-directedthrombolysisinapatientwithheparin-inducedthrombocytopenia:Acasereport[J].CatheterCardiovascInterv,,91(3):E17-20.

[4]OchoaPS,FisherT.A7-yearcaseoffurosemide-inducedimmunethrombocytopenia[J].Pharmacotherapy,,33(7):e-65.

[5]SalterBS,WeinerMM,TrinhMA,etal.Heparin-InducedThrombocytopenia:AComprehensiveClinicalReview[J].JAmCollCardiol,,67(21):-32.

[6]赵永强.肝素诱导的血小板减少症诊断与治疗常见问题[J].中国实用内科杂志,,33(05):-68.

[7]黄从新,张澍,黄德嘉,等.心房颤动:目前的认识和治疗建议-[J].中国心脏起搏与心电生理杂志,,29(05):-.

[8]CukerA,GimottyPA,CrowtherMA,etal.Predictivevalueofthe4Tsscoringsystemforheparin-inducedthrombocytopenia:asystematicreviewandmeta-analysis[J].Blood,,(20):-67.

[9]韩雅玲,陈韵岱,姜铁民,等.经皮冠状动脉介入治疗围术期应用比伐芦定多中心、大样本回顾性研究[J].中华心血管病杂志,,44(2):-.

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